Salute. I dieci anni che hanno cambiato la storia dell’Ematologia. La speranza di guarigione è ora reale.

Salute. I dieci anni che hanno cambiato la storia dell’Ematologia. La speranza di guarigione è ora reale.
Prelievo ( repertorio) images

Roma, 17 giugno 2014 – I dieci anni che hanno cambiato la storia dell’Ematologia. I dieci anni in cui si sono raccolti i frutti della grande rivoluzione delle terapie mirate, avviata alla fine degli anni ‘90, quando l’avvento di imatinib, capostipite degli inibitori della tirosin-chinasi, ha riaperto per i pazienti affetti da Leucemia mieloide cronica un futuro che sembrava compromesso.
Oggi la speranza di guarigione è una prospettiva reale. L’avvento delle terapie mirate di seconda generazione come nilotinib consente di ottenere risposte molecolari definite ‘profonde’, che corrispondono a un livello minimo di malattia e aprono la strada all’interruzione della terapia. Questa prospettiva viene oggi esplorata in diversi studi nei quali sono coinvolti anche pazienti italiani che hanno smesso di assumere il farmaco.

L’occasione per tracciare il bilancio di questo decennio, ma anche per gettare uno sguardo al futuro, è la Giornata nazionale per la lotta contro Leucemie, Linfomi e Mieloma, promossa dall’AIL e posta sotto l’Alto Patronato della Presidenza della Repubblica: la IX edizione che si celebra in tutta Italia il 21 giugno, è dedicata quest’anno proprio ai successi raggiunti dalla ricerca e al grande cambiamento vissuto dall’ematologia e dai pazienti.

«Oggi celebriamo un decennio entusiasmante, nel quale siamo riusciti a portare avanti la frontiera della ricerca e la cura delle malattie del sangue, rendendo possibile la guarigione per molti pazienti, una lunga sopravvivenza per molti altri e una buona qualità di vita quasi per tutti», dichiara Franco Mandelli, ematologo di fama internazionale e presidente nazionale AIL. «In questo giorno però vogliamo guardare anche avanti e ai risultati che potremmo raggiungere nei prossimi dieci anni: le conoscenze acquisite grazie alla LMC rappresentano il modello e un bagaglio formidabile per nuove e più avanzate ricerche, sempre più orientate alla caratterizzazione molecolare delle malattie e quindi allo sviluppo di nuovi farmaci mirati».
Il punto di svolta che ha innescato la rivoluzione dell’ematologia è stata l’identificazione del difetto citogenetico che dà origine alla proteina alterata, BCR/ABL, causa della Leucemia mieloide cronica e, su questa base, alla progettazione di farmaci mirati allo specifico difetto molecolare.
«In questo decennio nel complesso sono migliorate sopravvivenza e qualità di vita di tutte le forme tumorali del sangue: avanzamenti significativi si sono avuti per la Leucemia Acuta Promielocitica; buoni risultati in termini di sopravvivenza si ottengono in numerose forme di linfoma, dalle quali oggi guarisce una percentuale importante di pazienti. Ma quello della Leucemia Mieloide Cronica resta ancora oggi il caso più eclatante», afferma

Giuliana Alimena, professore ordinario di ematologia al Dipartimento di biotecnologie ed ematologia della ‘Sapienza’ università di Roma. «Fino ad alcuni anni fa, l’evoluzione di questa forma in leucemia acuta con prognosi altamente infausta era pressoché ineluttabile, tranne che per un gruppo limitato di pazienti candidati a ricevere il trapianto di midollo osseo. Oggi la sopravvivenza dei pazienti è sovrapponibile a quella della popolazione generale».

L’obiettivo è adesso l’interruzione della terapia una volta raggiunta la “risposta molecolare profonda”: alcuni studi internazionali comparativi, come lo studio ENESTnd, da cui ha avuto origine il progetto Path to Cure sull’interruzione della terapia, hanno evidenziato la superiorità dei farmaci di seconda generazione in termini di efficacia, e hanno posto le basi per gli studi successivi, ancora in corso, per indagare la possibilità dell’interruzione della terapia. «Con l’avvento delle terapie mirate di seconda generazione, è aumentata ulteriormente la possibilità di raggiungere risposte molecolari profonde. A questo stadio le cellule leucemiche, anche se si sospende la terapia, in due terzi dei casi circa continuano a ridursi spontaneamente senza essere più capaci di riespandersi. È come se l’organismo avesse ripreso il controllo della loro espansione e della malattia», spiega Giuseppe Saglio, Professore di Ematologia all’Università di Torino e Direttore del Dipartimento di medicina interna presso l’Ospedale Universitario San Luigi di Orbassano – Torino. «I pazienti che raggiungono la risposta molecolare profonda sono funzionalmente guariti dalla loro malattia. Il follow-up a 5-6 anni dimostra che la Leucemia Mieloide Cronica non si è più ripresentata».

Il passaggio da una diagnosi che non lasciava speranze di vita alle attuali in cui si comincia a parlare di un futuro libero dal farmaco e di guarigione completa, ha segnato il vissuto dei pazienti con Leucemia Mieloide Cronica. «All’inizio i pazienti erano increduli, c’era molto stupore, ci si chiedeva cosa sarebbe successo. Dopo i primi anni, la speranza si è consolidata e i pazienti hanno finalmente potuto cominciare a riprogettare la propria vita, alcuni coltivando il sogno di una famiglia e dei figli, cosa prima impossibile – osserva Felice Bombaci, Responsabile del Gruppo AIL Pazienti LMC – nel momento in cui la ricerca ha riaperto il futuro, i pazienti con Leucemia Mieloide Cronica hanno sentito il bisogno di associarsi costituendo in seno all’AIL il Gruppo Pazienti LMC, nato con l’obiettivo di essere soprattutto uno strumento di auto-mutuo aiuto affinché nessun paziente dovesse più vivere le difficoltà e i disagi legati al “non sapere” e al “non conoscere”».

E per celebrare ed evidenziare la nuova prospettiva che si è aperta nel trattamento della Leucemia Mieloide Cronica l’AIL, con il supporto di Novartis, ha appena lanciato “Sulla strada della guarigione”, un concorso riservato ai pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica e ai loro familiari, che potranno raccontare la propria esperienza sotto forma di racconto scritto, disegno, video o fotografia (www.sullastradadellaguarigione.it).

Il cambiamento però non ha riguardato solo la Leucemia mieloide cronica, ma anche altre forme di malattie del sangue per le quali sono migliorate la sopravvivenza, la qualità di vita dei pazienti e dove la ricerca ha compiuto importanti avanzamenti sul fronte delle terapie target. «Anche per le Malattie Mieloproliferative l’ultimo decennio ha rappresentato una svolta», sottolinea Francesco Vita, componente del Gruppo AIL Pazienti MMP PH-. «È proprio sulla scia del cambiamento che si va delineando nel trattamento di queste patologie che si è costituito il Gruppo Pazienti Malattie Mieloproliferative Croniche che ha come obiettivo principale quello di promuovere l’informazione su queste patologie del sangue ancora poco conosciute».

La Giornata è anche l’occasione per presentare la VI Edizione di ‘Sognando Itaca’, un’iniziativa AIL dedicata ai pazienti ematologici e che vuole diffondere la vela-terapia per il miglioramento della loro qualità di vita: una barca a vela sta navigando nel mar Adriatico e approderà a Taranto il 20 giugno.
In ogni porto toccato dalla barca a vela con a bordo un equipaggio formato da skipper professionisti, pazienti in fase riabilitativa, medici, infermieri e psicologi, si svolge la giornata ‘Itaca Day‘ durante la quale i pazienti dei Centri di ematologia locale possono imbarcarsi per vivere l’esperienza di una regata amatoriale.

Come ogni anno per la Giornata nazionale per la lotta contro Leucemie, Linfomi e Mieloma, gli ematologi saranno a disposizione per fornire consigli e risposte al Numero Verde AIL: 800-226524, giovedì 19 giugno. Tutte le informazioni sulle iniziative e gli incontri promossi dalle sezioni AIL in occasione della Giornata sono disponibili sul sito www.ail.it.

Leucemia mieloide cronica

La Leucemia mieloide cronica è una neoplasia maligna causata da un’alterazione acquisita della cellula staminale totipotente del midollo osseo, quella cioè dalla quale si originano tutte le altre cellule del sangue.Questa alterazione, permanente, causa una proliferazione incontrollata delle cellule nel midollo osseo stesso con produzione di un numero elevato di globuli bianchi. I globuli bianchi in eccesso escono dal midollo osseo e vanno a colonizzare il sangue periferico e la milza. Il termine ‘cronica’ indica che la malattia ha inizialmente un decorso lento, con pochi sintomi, anche se dopo un periodo variabile di alcuni anni, se non correttamente trattata, si trasforma inevitabilmente in una leucemia acuta.

Il cromosoma Philadelphia

Nel 95% dei casi la Leucemia mieloide cronica è caratterizzata dalla presenza di un’alterazione del cromosoma 22 nel nucleo delle cellule leucemiche: il cromosoma Philadelphia, più corto rispetto a quello presente nei soggetti sani, così denominato dal nome della città dove fu scoperto nel 1960.
È il risultato della traslocazione del gene Abelson (ABL) dal cromosoma 9 a una regione del cromosoma 22 denominata Breakpoint Cluster Region (BCR, regione di raggruppamento dei punti di rottura), con la formazione di un gene ibrido BCR/ABL, che codifica per una proteina con una forte attività di tirosin-chinasi, responsabile dell’aumento della proliferazione delle cellule leucemiche, della diminuzione della morte cellulare o apoptosi e della loro maggiore resistenza.

 

Epidemiologia

Le leucemie sono responsabili di circa il 3% di tutte le neoplasie, con un’incidenza nel mondo di circa 60-100 casi ogni anno per milione di abitanti. La Leucemia Mieloide Cronica rappresenta il 15-20% delle leucemie e la sua incidenza nei Paesi industrializzati è di circa 1 caso/100.000 persone/anno. In Italia sono circa 800-1.000 ogni anno le persone che ne sono colpite, ma il numero totale dei pazienti è in costante aumento. Si stima infatti che in Europa il numero dei malati sia intorno a 50.000 ma che in 5 anni potrebbe raddoppiare.

La malattia è leggermente più frequente nell’uomo che nella donna, con un rapporto di 1,3:1, ed è rara nei bambini, in cui non costituisce più del 5% di tutte le leucemie. L’età media di comparsa della Leucemia Mieloide Cronica è attorno a 55 anni. Meno del 10% dei pazienti ha meno di vent’anni, mentre il 30% ne ha più di 60.

 

Fasi e sintomi della malattia

La Leucemia mieloide cronica è spesso caratterizzata da una sintomatologia clinicamente poco rilevante. Il suo decorso è contraddistinto da tre fasi distinte: una fase cronica con assenza o rarità di sintomi; una fase accelerata, che può insorgere anche dopo 5-6 anni, in cui si rileva un peggioramento dei parametri clinici ed ematologici; una fase blastica, lo stadio terminale della malattia, con segni e sintomi tipici della leucemia acuta, con ulteriore incremento dei globuli bianchi e sovvertimento della loro funzione, anemia, aumento o drastica riduzione delle piastrine.

Al momento della diagnosi, circa il 90% dei pazienti sono in fase cronica, i rimanenti sono già in fase accelerata o blastica.

Fase cronica

I pazienti presentano un elevato numero di globuli bianchi in tutti gli stadi di maturazione e meno del 10% di cellule indifferenziate (blasti) nel sangue periferico e nel midollo osseo. La fase iniziale o cronica può manifestarsi con: stanchezza;  sudorazione notturna;  perdita di peso; tensione addominale, causata dall’ingrandimento della milza.

Fase accelerata

È la fase avanzata della malattia, che dura in media da 6 a 12 mesi, durante la quale spesso si evidenzia una resistenza alle terapie. È caratterizzata dalla presenza nel sangue periferico o nel midollo osseo del 10-30% di cellule indifferenziate e possono osservarsi anche nuove e multiple anomalie cromosomiche.
I sintomi comprendono: • anemia progressiva e diminuzione delle piastrine; • febbre di origine sconosciuta; • dolore osseo; • nausea e dolori addominali legati all’ulteriore incremento volumetrico della milza o all’ingrossamento del fegato.

Fase blastica

La fase blastica rappresenta lo stadio terminale della malattia: circa il 25% dei pazienti passano direttamente ad essa, saltando la fase accelerata. È caratterizzata dalla presenza di oltre il 30% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo e da un aumento dei sintomi legato al progressivo e grave scompenso della funzione midollare: • facile affaticabilità legata all’anemia; • complicanze emorragiche legate alla carenza di piastrine; • complicanze infettive legate alla progressiva riduzione/scomparsa di globuli bianchi maturi. I pazienti in fase blastica hanno una prognosi pessima, con una mediana di sopravvivenza di 3-6 mesi.

 

Nilotinib: il farmaco più potente e selettivo contro la Leucemia mieloide cronica

Nilotinib è un farmaco appositamente disegnato da Novartis per offrire un’alternativa terapeutica più selettiva e potente ai pazienti affetti da Leucemia mieloide cronica. Appartiene alla classe degli inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL, il prodotto del cromosoma Philadelphia (Ph+), marker specifico della Leucemia mieloide cronica. Disponibile dal 2008, dal 20 dicembre 2010, sulla base dei risultati dello studio di Fase III ENESTnd, nilotinib è approvato dall’EMA come trattamento di prima linea per i pazienti adulti affetti da Leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva in fase cronica.
I risultati preliminari di un altro studio internazionale, ENEST1st, hanno mostrato che dopo soli sei mesi dall’inizio della terapia con nilotinib, moltissimi pazienti hanno già raggiunto una risposta molecolare ‘maggiore’, che è lo step immediatamente precedente alla risposta molecolare profonda, che consente l’interruzione della terapia.

 

Meccanismo d’azione

La tirosin-chinasi BCR-ABL è l’oncoproteina che causa l’anomala trasduzione dei segnali di attivazione del sistema cellulare che sono all’origine del processo leucemico. Nilotinib blocca BCR-ABL ‘inserendosi’ con elevata affinità all’interno della ‘tasca’ responsabile dell’attivazione dell’oncoproteina; riesce a farlo in maniera tanto efficace da agire anche su forme mutanti della tasca stessa.
Rispetto a imatinib, nilotinib è molto più potente nell’inibire la proteina anomala e presenta una maggiore affinità di legame, cioè è più specifico per la chinasi BCR-ABL. Come conseguenza della sua attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione cellulare e induce la morte delle cellule leucemiche Ph+ dei pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica. La maggiore selettività del farmaco nei confronti della chinasi BCR-ABL si riflette in una migliore efficacia clinica.

Inoltre, la capacità di tale farmaco di agire sul target della malattia, senza coinvolgere in maniera aspecifica molecole ubiquitarie a livello cellulare, ha permesso di ridurre gli eventi avversi conferendo a nilotinib un profilo di tollerabilità superiore rispetto a imatinib. Nilotinib ha una maggiore affinità di imatinib per il sito di legame della tirosin-chinasi

 

Ti potrebbe interessare anche...